秦琼每次随李世民征伐，敌阵中常有炫耀自己兵强马壮的武将，李世民就让秦琼前去，单枪匹马常将敌将斩杀于万众之中。
可见李世民对秦琼的信任和自信。
同年七月，李世民率军进逼洛阳攻打王世充，每以秦琼为先锋。征讨洛阳期间，李世民挑选了一只千余人的精锐骑兵部队，命其身穿黑衣玄甲，分为左右队，由秦琼、程知节、尉迟敬德、翟长孙四人分别统领，每次作战时亲自率领作为前锋使用，所向披靡攻无不克，敌人十分畏惧。
特别是秦琼带领的那一队人马，次次冲锋陷阵，一直在战斗的最前沿。
武德四年三月，夏王窦建德与王世充结盟，率生力军十几万驰援洛阳。
李世民留下李元吉等人继续围困洛阳，亲率秦琼等将领分兵前往虎牢关抵御窦建德。
五月初，李世民留战马千余匹于黄河北岸放牧，让窦建德以为唐军草料将尽，诱其出击。次日清晨，窦建德全军自板渚出牛口列阵，逼近汜水向唐军挑战。
秦琼建议李世民明修栈道，暗渡陈仓。
李世民按兵不出，暗中召回战马，待到正午窦军士兵疲惫阵型骚乱才率军东涉汜水冲击敌阵。
偏偏这个时候窦建德朝会群臣，军中一度慌乱，但稍作退却后很快发起反击。诸军混战中，秦琼、程咬金、史大奈、宇文歆等人随李世民凿穿窦军大阵，来到敌阵后方展开唐军旗帜，令窦军误以为己方已败，军心涣散下大败溃逃。
一场激烈战斗，恶战之后窦建德被俘，王世充绝望之下也出城投降。
大破窦建德之战，秦琼率数十名精锐骑兵率先冲破窦军大阵，仅仅凭着十几人敢冲入敌军内部，并且大破敌人的阵脚。
立下汗马功劳，此次大战之后秦琼获封翼国公，又获赏赐黄金百斤、帛七千段。
同年七月，窦建德被斩首，其旧将惧怕唐朝报复，于是拥立刘黑闼为王起兵造反，半年之内收复了窦建德昔日所有领土。
转眼又到了十二月，秦琼随李世民前往河北平叛。
在河北，秦琼再次立了赫赫战功。
武德五年二月，在刘黑闼进军洺水途中，秦琼率军于列人将其击破。
一直打到刘黑闼失败，到最后被秦琼一箭射穿心而死后，秦琼又被赏赐了许多物资。
武德九年，秦琼参与玄武门事变，随李世民诛杀李建成、李元吉，事后被拜为左武卫大将军，食实封七百户。